I farmaci biologici costituiscono opzioni terapeutiche efficaci per il trattamento di molte patologie di pertinenza gastrointestinale, reumatologica, dermatologica ed oncologica. Si tratta di farmaci costosi, che hanno fortemente contribuito ad aumentare i costi sanitari, in tutti i paesi occidentalizzati.
Scaduti i brevetti di diversi farmaci, molte aziende sono entrate sul mercato con i medesimi principi attivi, in formulazioni diverse, dando la possibilità di utilizzare i cosiddetti “biosimilars”.
Mentre i farmaci biologici, come gli anticorpi monoclonali, hanno rivoluzionato il trattamento di molte condizioni, i loro costi stanno ponendo una crescente tensione sui sistemi sanitari nazionali.
La competizione sui farmaci biologici potrebbe liberare risorse sanitarie, consentendo investimenti per l’identificazione di terapie innovative. In Europa, il primo biosimilare, la somatropina, commercializzata con il nome di Omnitrope ®, è stato lanciato nel 2006. La sempre crescente disponibilità di biosimilari da allora, ha portato significativi risparmi dei costi sanitari e ha fornito, ai pazienti, un maggiore accesso alle terapie ad alto costo.
Al contrario, il mercato dei biosimilari negli Stati Uniti è agli inizi, tant’è vero che il primo biosimilare (filgrastim-sndz commercializzato come Zarxio®)è stato lanciato nel 2015.
I farmaci biologici contengono proteine. Tali strutture mostrano un’elevata complessità strutturale ed una marcata sensibilità alle condizioni di produzione, che comportano un certo grado di variabilità da lotto a lotto.
L’attuale iter di approvazione abbreviato che attualmente si applica ai farmaci sintetici, pare poco adatto alle “copie” dei farmaci biologici. L’approvazione come generico è possibile solo una volta confermata una struttura molecolare identica all’originale e dimostrata la bioequivalenza.
Tuttavia, a causa della complessità delle molecole, generalmente non è possibile fare una copia identica di una sostanza biologica utilizzando un diverso processo produttivo. Pertanto è richiesto un regolamento più dettagliato per la valutazione delle “copie” di farmaci biologici.
Le linee guida regolatorie pubblicate dall’EMA e dalla FDA per l’approvazione di biosimilari mostrano robusti criteri scientifici
Lo sviluppo di biosimilari prevede un approccio stepwise che può essere descritto come tailoring, fitting, comparison and confirmation. Chi produce i biosimilari non conosce i processi di produzione utilizzati nella fabbrica che produce l’originatore, pertanto il tailoring prevede una profonda analisi delle caratteristiche strutturali, fisico-chimiche e biologiche del farmaco di riferimento.
Il processo produttivo del biosimilare deve essere elaborato in maniera tale da consentire al prodotto di avere le medesime caratteristiche del prodotto di partenza.
Un numero di test che va da 20 a 40 si utilizza per esaminare tutti gli aspetti rilevanti della struttura e della funzione della molecola. Tali indagini devono dimostrare, ad esempio, che la sequenza primaria è identica a quella del composto di riferimento e che la similarità si mantiene anche in termini di strutture di grado più elevato, purezza, attività biologiche e concentrazione della proteina. Questo significa che per ciascuna analisi, i valori dei biosimilari devono rientrare nei range del composto di riferimento. Differenze minime, come la glicosilazione, potrebbero essere consentite unicamente se non avessero nessun impatto clinico.
Saggi comparativi in vitro consentono il confronto di rilevanti effetti funzionali. I test in vivo si utilizzano per la valutazione dei parametri farmacodinamici, farmacocinetici e tossicologici.
Nonostante vi siano differenze significative, la biosimilarità viene valutata utilizzando modelli animali. Tuttavia, la sperimentazione clinica conferma che il biosimilare ed il farmaco originale esercitano la medesima attività terapeutica.
Sebbene la sostituzione dei biosimilari non sia generalmente praticata in Europa, ci sono alcune eccezioni tra cui la Francia e la Polonia. In Francia, legislazione che è stata introdotta ma non ancora implementata, consente la sostituzione all’inizio del trattamento. Il medico che prescrive può porre il veto sulla prescrizione del paziente indicando che la sostituzione non è consentita. I prodotti idonei per la sostituzione deve essere incluso in un elenco redatto dall’Agenzia francese del Farmaco. In Polonia, non ci sono specifiche norme contro la sostituzione dei biosimilare, pertanto, la sostituzione si verifica. Le politiche di sostituzione sono state stabilite anche negli Stati Uniti e in Australia.
Negli Stati Uniti, l’FDA ha stabilito che l’intercambiabilità è un fenomeno analogo alla sostituzione operata dal farmacista. La legislazione statunitense permette ai farmacisti di sostituire i farmaci originatori con i biosimilari che sono stati approvati e tale sostituzione dovrebbe avvenire frequentemente.
In Italia, l’Aifa consente l’intercambiabilità tra originator e biosimilare anche nel paziente già trattato ed anche nelle indicazioni off-label: è bene valutare i singoli casi, estrapolando dati dalla letteratura. In tale cornice, l’Aifa ha messo in atto strategie per favorire la diffusione dei biosimilari, con possibili implicazioni anche sulle politiche di rimborso nazionali.
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